崔慧景，字君山，清河东武城（今河北省故城县）人士。祖父是崔构，曾任奉朝请，父亲崔系之，曾任州别驾。崔慧景最初是国子学生（国子监肄业的学生，但一般为官员子弟）。
刘宋泰始（刘宋明帝刘彧年号）中期，崔慧景逐渐升至员外郎，不久又升任为长水校尉，宁朔将军。
萧道成在镇守淮阴时，崔慧景与他同族的崔祖思同时主动结好萧道成，萧道成想要北渡广陵，派崔慧景在陶家后渚备船，此事虽然未成，但崔慧景因而被宠信，任前军。
升明元年（年），沈攸之起兵反叛（详见：盘点南北朝时期名将录（沈攸之篇））。崔慧景跟随萧道成将沈攸之平定后，便出任武陵王安西司马、河东太守，又外出防卫陕西。
升明三年（年），豫章王萧嶷为荆州刺史，崔慧景留下来为镇西司马，兼谘议，太守如故。同年三月，刘宋末代皇帝刘准被迫禅位于萧道成。崔慧景被封为乐安县子。
萧嶷派遣崔慧景回京师献表祝贺，被萧道成召见，加以慰劳。转任为平西府司马、南邵内史。又调为南蛮长史，加辅国将军，内史如故。以前蛮府设置僚佐，并不很受重用，从这时开始被重视了。
建元元年（年，萧道成国号），北魏进侵南齐，萧嶷派遣崔慧景领三千人驻扎方城，为司州声援。北魏撤退后，当时梁州的反贼李乌奴还没被平定，于是任崔慧景为持节、都督梁、南秦、北秦、沙四州军事、西戎校尉、梁、南秦二州刺史，将军如故。
萧道成敕令荆州供给发派，配备一千名全副武装的士兵，从襄阳步行前往镇所。
当初李乌奴经常被官军所破，败走氐部中。建元二年（年）五月，李乌奴乘隙出来，扰乱梁、汉一带，并占领关城。李乌奴派遣使者到荆州递书请降，萧嶷不受，并派中兵参军王图南率领益州军队从剑阁突袭，崔慧景发汉中的军队，进驻白马。派遣支队与王图南前后夹击叛军，李乌奴大败，逃亡武兴。
同年八月，崔慧景派遣裴叔保进军武兴攻打李乌奴，但被氐王杨文弘击败。
建元四年（年），萧赜登基即位，崔慧景进号为冠军将军。在州中聚敛财物，其中有许多珍品。
永明三年(年)，崔慧景以本号回京城。升至黄门郎，领羽林监。
永明四年(年)，崔慧景升任随王萧子隆的东中郎司马，加辅国将军。出任为持节、督司州军事、冠军将军、司州刺史。因母亲亡故，在服丧期满后，崔慧景官复原职。
崔慧景每离开一个州，就会把所有财物奉献上去，动辄数百万，萧赜因此很喜欢他。
永明九年（年），崔慧景以本号被征回朝，转任太子左率，加通直常侍。
永明十年（年），崔慧景迁升至右卫将军，加给事中。
当时北魏南下侵南齐，萧赜选派崔慧景为持节、督豫州的西阳、司州的汝南两郡诸军事、冠军将军、豫州刺史。
永明十一年（年），萧赜去世，皇太孙萧昭业（20岁）继承帝位。为抵御北魏将要来的进犯，命崔慧景为荆州刺史做防备，之后崔慧景进号为征虏将军。崔慧景认为少主新立，便与北魏私下有了联系，南齐朝廷因此对他产生怀疑，生怕他有不二之举。
建武元年（年），当时萧鸾辅政，派遣梁王萧衍守卫寿春，并让他安抚崔慧景，崔慧景派密使送信给萧鸾，劝他自己做皇帝。之后崔慧景被征回朝廷，任散骑常侍，左卫将军。
建武二年(年)，北魏进犯徐、豫二州，崔慧景以本官假节进军钟离，受王玄邈指挥。不久后，加冠军将军。
崔慧景见北魏修筑邵阳城，心中非常忧虑。张欣泰告诉他说：“北魏实际上有撤退的想法，之所以还修筑邵阳城，只不过是在外表上夸大其强罢了，目的是害怕我们随后追击他们。现在如果派人去游说，提出两厢情愿罢兵休战的建议，他们不会不听从的。”
崔慧景听从了这一主意，派遣张欣泰到邵阳城下与北魏交涉谈判，建议双方休兵，取得了一致协议，于是北魏国主元宏撤兵返回本国。
北魏军队撤退之后，在邵阳洲上还余留有一万兵马，他们向南齐崔慧景请求给五百匹马，并且要求借道返归。崔慧景想断其归路而攻打这些北魏余兵，但是张欣泰不同意，他说：“不要阻挡往回撤的军队，这一点古人也非常忌讳，因为那些将士们置身于死地，如果去追击，他们一定要以死相拼的，所以不可以轻视。现在，我们去追击他们，即使取胜了也不足以说明我们善战；万一不能获胜，则白白地丧失了前面的功劳。所以，不如答应他们，让他们撤回去。”崔慧景听从了张欣泰的建议。
萧坦之回朝以后，告诉明帝说：“邵阳洲有被困的敌兵一万人，但是崔慧景和张欣泰二人听任他们逃走而不去追击。”因此，崔、张二人都没有得到朝廷的赏赐。
建武四年（年），崔慧景调任为度支尚书，领太子左率。
同年冬季，北魏国主元宏攻打沔北五郡。
十月，南齐派遣萧衍、张稷救雍州。
十二月，南齐朝廷借崔慧景以符节，领兵二万，战马千匹，奔赴襄阳，救援雍州。同时雍州军队受崔慧景指挥。
永泰元年（年）三月，崔慧景和萧衍在邓城被北魏军队打得大败。当崔慧景到达襄阳，沔北五郡已落入北魏之手。因此朝廷加任崔慧景为平北将军，置佐史，分军助戍樊城（今湖北襄樊市）。
崔慧景屯兵在涡口村，与太子中庶子梁王萧衍及军主前宁州刺史董仲民、刘山阳、裴帟、傅法宪等五千余人进攻邓城（今湖北襄阳县东北）。前方侦察骑兵回来报告，说敌军将至。不久后，远远看见数万北魏骑军到来，崔慧景占据南门，梁王萧衍占据北门，下令诸军上城墙抵御敌军。
当时崔慧景等人因为了快速行军，都是轻装简行，装备不足，所以士兵都面露饥乏惊惧之色。南齐军中北馆客（官职，名将焦度曾任此职）三人叛逃北魏，将崔慧景的军情尽悉泄露。
北魏都督中军大将军彭城王元勰分别派遣武卫将军元蚪攻城池东南面，断崔慧景的后路。司马孟斌向城东，右卫将军播正屯兵城北，交替向城中射箭。梁王萧衍想要出城交战，崔慧景劝说道：“北魏夜里不围城，等到日暮时分他们自会退去。”
不久后，北魏军队越来越多，崔慧景从南门撤兵，众士兵不知内情，跟在后面奔逃。北魏军从北门入城，刘山阳和他的部队数百人断后死战。北魏派遣百余重骑突进刘山阳，刘山阳派射手射击，三人坠马，手刃十余人，但仍然抵挡不住北魏的进攻，且战且退。
崔慧景向南面出城经过闹沟，士兵互相践踏，桥梁全部被毁坏，北魏军夹路向崔慧景的军队射击，军主傅法宪被杀，掉到沟里而死的人层层叠叠。刘山阳拿袄杖填沟，才得以逃脱。北魏主元宏率大军追击。晡时（下午3点至5点），元宏大军至沔北，将刘山阳包围。刘山阳据城苦战，一直到傍晚时分，北魏大军才退。众士兵倍感恐惧，当天晚上都乘船回了襄阳。
同年（年），萧宝卷继位，崔慧景改任为领右卫将军，平北、假节如故。但未拜官。
永元元年（年），崔慧景迁升至护军将军，不久加任持中。
陈显达率领崔慧景等人，携四万人马，想要收复雍州，北魏派遣元英前来抵御。
三月，崔慧景攻打顺阳，北魏顺阳太守张烈坚守城池。之后陈显达兵败，崔慧景只得放弃顺阳回师。
同年十一月，南齐名将陈显达，不满萧宝卷滥杀，起兵反叛，并声称拥立萧宝寅为帝。朝廷加任崔慧景为平南将军，都督众军事，屯兵中堂（今江苏南京市南）。当时辅国将军徐世檦专势号令，崔慧景只是挂名而已。
萧宝卷屠戮将相，旧臣都被杀尽，崔慧景想到自己年高位重，渐渐感到不安。
永元二年（年），裴叔业因为寿春降敌，改授崔慧景平西将军、假节，侍中、护军如故，率军从水路征讨寿阳。驻军白下（今江苏省南京市北金川门外），大军将要出发时，萧宝卷设长围屏，出琅邪城送别他。萧宝卷穿着军装，坐在城楼上，召崔慧景单骑进入长围内，不许一人相随。崔慧景进入长围后，只交谈几句，就让走了。得以安全出来，到达白下城（今江苏省南京市北金川门外）后崔慧景非常兴奋，说道：“我的脖子不是你们能砍断的。”
崔慧景的儿子崔觉官任直阁将军，崔慧景与他秘约时间。四月崔慧景到广陵后，崔觉便逃离京城。
当时江夏王萧宝玄镇守京口，听闻崔慧景北行后，派遣心腹余文兴对他说：“朝廷作用宵小，残害忠良，江、徐、沈、君之所见，身虽在鲁、卫，但也不知道什么时候会被杀。君如今果断起义，有功是死，无功也是死，如果想要保全性命，现在就是个不可错失的机会，北取广陵，收编吴、楚地区的劲卒。我在这里举州相应，成大事便易如反掌。”
崔慧景经常感到不安，如今听萧宝玄这样说，便回应了他。
崔慧景离开广陵几十里后，召集诸将说：“我蒙三帝厚恩，应该不辜负重托。幼主昏愦，朝廷坏乱，岌岌可危，扶持朝廷的重责便在今日。我想与诸君共建大功，以安社稷，众位以为如何？”众将士都响应他。于是回军广陵。
当时备守广陵城的是庐陵王长史萧寅、司马崔恭祖（崔慧景宗人）。崔慧景将萧宝玄的事告诉了崔恭祖。之前崔恭祖和崔慧景并没有约定，所以和崔慧景面和心不和。还将这事告诉了萧寅，一起商量守城的计划。
而萧寅则担心崔恭祖与崔慧景是一伙的，对崔恭祖说道：“废昏立明，是人们都愿意看到的，怎么要去拒绝呢？”崔恭祖还是不同意。不久后，崔慧景兵临城下，崔恭祖闭门不敢出。崔慧景知道崔恭祖与自己道不同，流下数滴泪水而去。
此时张庆延、明岩卿等劝崔慧景袭击广陵，于是崔慧景秘密派遣刘灵运趁机突入城中。崔慧景紧随其后，将广陵占据。（此段《南史》与《南齐书》有出入，《南齐书》中记载崔慧景至广陵后，崔恭祖开门迎接，而非《南史》中记载的闭门不出）
等到崔觉到来后，便让他带兵奔袭京口。
萧宝玄原以为崔慧景会带大军前来，但是见崔觉只带了极少的人，心不极度失望，便拒绝崔觉，并派兵将他击走。萧宝卷也派遣了戚平黄林夫协助萧宝玄镇守京口。
于是崔恭祖与崔觉带着八千精兵渡江。崔恭祖本来就没有伙同崔慧景造反的心意，到了蒜山（今江苏镇江市西九里），想要杀了崔觉向京口萧宝玄投降，但没有成事，就放弃了。
崔觉的军队军备精良，训练有素，柳憕、沈佚之等人便对萧宝玄说：“崔护军有很重的威名，其起义的诚心可见。之前我们和他有过约定，相为唇齿，现在我们却突然变故。他手下的士兵都盼望着回归故乡，以此过江而乱，谁能抵御呢？”
于是萧宝玄派人登上北固楼，点数千支蜡烛作为烽火，举事响应崔觉。
萧宝卷听说崔慧景反叛后，命左兴盛假节，都督京邑水陆众军。崔慧景停了两天整顿军备，之后便率兵过江到达京口。萧宝玄作为内应，合二镇兵力，拥戴着萧宝玄进军京师。萧宝玄任崔觉为前锋，崔恭祖跟随其后，崔慧景领大都督，指挥全军。
朝廷派遣骁骑将军张佛护、直阁将军徐元称、屯骑校尉姚景珍、西中郎参军徐景智、游荡军主董伯珍、骑官桓灵福等据竹里（今江苏句容县北六十里竹里山间）数城。
萧宝玄派遣信使对张佛护说：“我想还朝，君为何苦苦阻挡？”
张佛护说：“小人蒙国家重恩，让我在这里设置小小的戎所守备。殿下要还朝，只管一直通过，我岂敢阻挡。”接着向崔慧景军射击，于是两军交战。崔觉与崔恭祖为先锋，都是骁勇善战的人。轻装前行，为不了暴露踪迹，不烧火作饭，用数只大船装载酒肉沿江而行，引为军粮。
每见官军城中起烟火作饭，便倾尽全力攻击，官军因此不能吃饭，又饿又乏。徐元称等人商议想要投降，张佛护不许。十二日，崔恭祖再次攻击，城陷。张佛护单骑逃走，被追上斩首，徐元称等人投降，其余军主都死了。崔慧景兵抵临沂（今山东费县东临沂庄）时，朝廷令李玉之毁坏桥梁，崔慧景抓住他并杀掉了他。
官军派遣中领军王莹都督众军，占据湖头，修筑壁垒，向上接连蒋山（钟山/紫金山）西部险要，数万兵马严阵以待。崔慧景兵至查硎（约江苏南京市附近，确址待考），有个竹塘人，名叫万副儿精通射猎，能捕猛虎，投靠崔慧景说：“现在大路都被官军阻断，不可前行。唯有从蒋山龙尾上去，才能出其不意。”崔慧景听从了万副儿的建议，分别派遣千余人上山，从西崖趁黑夜下山，呐喊着冲入建康城中。
见敌军突来，官军惊恐万分，立刻四处奔逃。萧宝卷又派遣右卫将军左兴盛率三万中央军在北篱门抵御崔慧景，但是这些人望风逃走。崔慧景带兵进入乐游苑（皇家园林），崔恭祖率十余骑轻骑突入北掖门，又退了出来，宫门都紧闭着。
崔慧景将其包围。于是东府、石头、白下、新亭诸城皆溃。左兴盛逃走，因不能回宫里，于是逃到淮渚荻舫中，最后被崔慧景擒杀。宫中再次派遣士兵出来迎击，都不成功。崔慧景火烧兰台府署为战场，守卫尉（官职）萧畅屯兵南掖门，照应城里，抵御反抗军随时发动的攻击，因此宫中众人才稍稍安心。
崔慧景口称宣德太后（王宝明，萧昭业的母亲）令，废萧宝卷为吴王。当时柳憕等人想立萧宝玄为帝，崔恭祖有心成为萧宝玄的羽翼，便不再对崔慧景承命奉行，崔慧景因此嫌弃崔恭祖。而之前巴陵王萧昭胄已经逃至民间，向崔慧景投降，崔慧景有意立他。故而崔慧景对立君之事，犹豫不决。柳憕、崔恭祖对崔慧景也渐生二心。
竹里大捷，崔觉与崔恭祖争功，崔慧景不能决断。崔恭祖劝崔慧景用火箭烧毁北掖楼，而崔慧景则认为大事将定，现在烧毁后还要重建，届时浪费人工物力，因此没有听从崔恭祖的建议。崔慧景生性好谈礼义，又解佛理，驻于法轮寺，和客人高谈阔论。崔恭祖因崔慧景没有听取他的建议而心怀怨恨。
此前卫尉萧懿为征虏将军、豫州刺史，从历阳步行征讨寿阳。萧宝卷派遣密使告诉他京城的状况，萧懿便率领胡松、李居士等数千人从采石矶（今安徽马鞍山市西南采石街道江滨）渡河过岸，驻军越城，举火为号，宫城中顿时锣鼓升天，呐喊称庆。
崔恭祖之前劝说过崔慧景，派遣二千士兵隔断西岸的军队，让他们不能渡河。但是崔慧景认为宫城朝夕可破，届时前来救援的军队自然就会解散。到了现在崔恭祖请求让自己带领军队前去阻击萧懿等救援部队，崔慧景又不同意。而委派自己的儿子崔觉带数千精兵渡南岸。救援部队乘黎明前发动进攻，几次交战，崔觉大败，投淮河而死的士兵足有二千之多。崔觉单骑逃脱，打开浮桥阻挡淮上通道。此后崔慧景军人心浮动。
之前崔恭祖屯兵兴皇寺时，在东宫掠夺女妓，崔觉来逼夺，由此崔恭祖忿恨在心。如今见崔觉兵败，当晚，崔恭祖便与骁将刘灵运跑到城里投降。崔慧景见众人情绪涣散，便带了几个心腹偷偷逃去，想要北渡长江。建康城北的军队还不知道崔慧景已逃，还在坚持抵御官军。此时宫城内派出士兵，击杀数百人。
救援军渡河至北岸，余下的崔慧景部队这才逃散。崔慧景围城十二天，部队散在京城，也不修筑营垒。到逃跑时，众人在路上渐渐散去，他单人匹马逃到蟹浦（今浙江宁波市北三十八里澥浦镇），投靠渔父太叔崔荣之。崔荣之以前是崔慧景的门人，现在是蟹浦守卫。
崔慧景让崔荣之寻觅些酒来，而崔荣之却斩杀了崔慧景，并将崔慧景的头颅放在鳅鱼篮内，挑担送到建康城中，当时崔慧景年六十三岁。