长孙稚，字承业。原名冀归，六岁继承父亲长孙观的爵位，依例被降为上党公。北魏孝文帝以长孙冀归年幼继承家业，为此给他赐名“稚”。(《北史》为避唐高宗李治讳称之为长孙幼。)
长孙稚聪明机警有才华，为人谦逊，礼敬人士，因此被任命为前将军。太和十七年（年），跟随孝文帝南征（实则是孝文帝借南征之名，行迁都之实）。因此，长孙稚授任为七兵尚书、太常卿、右将军。
太和二十三年（年）四月，孝文帝驾崩，太子元恪继位，即北魏宣武帝。长孙稚的女婿侯渊，是侯刚的儿子。侯刚得后宫胡氏贵嫔（即胡灵太后）的妹夫元乂的厚待。因此长孙稚得以骤然擢升。出任抚军大将军，兼任扬州刺史，代理镇南大将军、都督淮南诸军事。
正光二年（年），南梁义州刺史文僧明叛降北魏，魏军前来接应。七月初一，萧衍任命裴邃为假节、信武将军，统率诸军平定叛乱。裴邃统兵深入魏境，在收复义州后，想要趁胜袭取寿阳，暗地里勾结寿阳人李瓜花等人为内应，以裴邃陈兵之时内外响应。但裴邃唯恐被北魏识破，先写了一封信送到了北魏的扬州，信上说：“你们北魏原来在马头设置防卫，如今听说又要修筑之前的白捺城。如果这是真的，那便是想侵犯、相逼我朝。我们这边也需要修筑欧阳城，增加边境的守备。现在筑城的兵士已经集中，只等你们的回信。”
长孙稚接到信后与幕僚商议，幕僚们都说：“我们没有修筑白捺城的意图，应该以实相告。”而录事参军杨侃却说：“白捺城本是小城，也没有占据有利的地形。裴邃诡计多端，如今集兵于此，恐怕是有其他意图。”
长孙稚幡然醒悟，对杨侃说：“录事应当马上写一篇檄文送给裴邃。”
杨侃书信道：“你方集中兵力，想来是别有他意，为什么诬陷我朝意图修筑白捺城一事？有人心怀诡计，自然有人能识破，不要以为我方无人。”
裴邃见长孙稚已识破，遂退军。
正光五年（年）九月，南梁将领裴邃、虞鸿袭占寿春，长孙稚率兵抗击裴邃，双方在一日内交战九个回合，长孙稚的儿子们都非常骁勇果毅，裴邃对此也非常为难，因此称他们为：“铁小兒”。南梁后军将领蔡秀成因迷失道路而未及时赶到，裴邃见援兵不至，只得撤退。
裴邃撤军后，又整兵收集士卒，一举攻破狄丘、甓城、黎浆等城，转战安成、马头、沙陵等城堡。
而就在这个时刻，因为长孙稚的兵力远强于南梁，而迟迟没有与南梁决战，北魏朝廷开始怀疑长孙稚有所异图，于是诏河间王琛、临淮王彧和尚书李宪三人前往都督，明则声援，实则防范。
王琛等人慑于裴邃的威名，驻扎在城父，数月不敢前进。北魏朝廷派人持节、携刀前去催促王琛决战。
孝昌元年（年），王琛到达后急于求战，而长孙稚认为近来一直大雨连绵，应该稳重行事。王琛不从，执意出战。擅自率众五万出城挑战。裴邃统率诸将，分为四支两翼，严阵以待，命直阁将军李祖怜佯装败逃引开长孙稚，长孙稚率全军追击。致使北魏军为敌所乘，南梁四支侧翼兵马竞相冲杀，魏军大败，被斩首万余级。长孙稚殿后拦截追兵，入城后便闭城自守，不敢再出城。
孝昌二年（年），杜洛周起义，鲜于修礼率降户在定州左人城起义，建元鲁兴。朝廷诏任长孙稚为大都督北上讨伐。不久后，长孙稚到达鄴城，朝廷重新下诏，解除长孙稚的行台、大都督之职，改任元琛担任大都督，郦道元担任行台。长孙稚派遣儿子子裕上表称：之前元琛与臣同在淮南，以抗南梁。元琛独断而为，导致大军失败，幸亏我力战，才得以保全。因此元琛与臣之间有了嫌隙。如今临阵换帅，并非良策。
朝廷不接受长孙稚的意见。
元琛与长孙稚行军至呼沱，长孙稚不愿出战，但元琛以主帅身份强制长孙稚出战。长孙稚不得已，率军先行至五鹿，遭到了鲜于修礼的截击。此时元琛按兵不动，不前去救援，叛军大军杀至，长孙稚大败。
此战后元琛与长孙稚一并获罪而被去职。
同年六月，魏降蜀人陈双炽聚众在正平郡叛乱，自称为始建王。朝廷复任长孙稚为代理镇西将军、讨蜀都督，前往讨伐叛军。因长孙稚屡有战功，朝廷任他为平东将军，恢复本爵。之后任尚书右仆射。
孝昌三年（年）十月，雍州刺史萧宝夤（南齐宗室，投靠北魏）杀死南平王元仲冏，占据长安反叛，自称大齐皇帝，改元隆绪。朝廷任命长孙稚为行台前往讨伐萧宝夤。当时，长孙稚背发毒疮还没有痊愈，胡灵太后慰劳他说：“卿的病如此严重，我（此处胡灵太后自称‘朕’）本想让你静心休养，但朝廷却无人可派怎么办？”
长孙稚答道：“死而后已，怎敢不尽心尽力？”
这时，长孙稚的儿子长孙子彦也患了脚病，拄着拐杖入宫拜谢。尚书仆射元顺回头对众人说：“我们身处于庙堂高位，各任要职，朝廷危难之时，却让患病的将领为我们出征，这恐怕不合适吧？”然而没有人回答他。
当时薛凤贤在正平叛乱，薛修义（与薛凤贤同族）屯兵河东，分别占据盐池，围攻蒲坂，准备东西联合，来响应萧宝夤的叛乱。
孝昌四年（年）正月，萧宝夤大军包围冯翊。长孙稚军至恒农，行台左丞杨侃对他说：“当年曹操和韩遂、马超据潼关交战，双方相持不下。依韩遂、马超的才能，远不能与曹操相比，但是双方胜负一直不能决，这中间主要是因为韩、马二人占据了险要之地。如今叛军已加紧了守备，即便是曹操再生，也无计可施，无勇可呈。不如北上攻取蒲阪，再渡黄河向西而行，深入叛军腹地，置死地而后生，则华州之围不战自解。守据潼关的叛军必然顾虑后方而逃走。我们支解叛军的布局，长安就坐等可取了。若我的计策可行，我愿成为先锋。”
长孙稚说道：“你的计策是很好，不过如今薛修义围攻河东，薛凤贤占据安邑，宗正珍孙守虞坂，我们该怎么走？”
杨侃回答道：“宗正珍孙守不过是一介武夫，只是机缘巧合下当了将领。这样的人只能被人统领，怎么可能统领他人呢。河东郡的治所在蒲阪，蒲阪西边靠近黄河，所辖区域大部分在郡治所的东部。薛修义率兵围攻河东西面，他们的父母妻子都还留在旧村，一旦听闻官军到来，毕竟会担心家里，如此一来闻风自溃。”
于是长孙稚派遣自己的儿子长孙子彦与杨侃一同率骑兵从恒农出发北上渡河，占据石锥壁，杨侃声称：“现在暂时停在这里等待步兵，看一看民心所向。”于是命令那些送来投降者名单的人各自回到村子，并且告诉他们：“等到官军燃起三堆烽火时，你们也要燃举烽火相呼应。那些不举烽火相呼应的人，便是贼军的同党，要杀掉他们，将没收的财产犒赏军队。”
村民听闻后辗转相告，一夜之间，火光遍及数百里，虽然中间有些不愿投降的人也燃起了烽火。
围城的叛军不知道其中的缘故，各自逃散回家。薛修义也逃还，同时说服薛凤贤一同归降。
正月十八日，长孙稚率军攻克潼关，进入河东。
当时，恰逢孝明帝元诩下诏要废除盐池税，于是长孙稚上疏说：“盐池是上天赋予的物产，而且又邻近京城，是必须守护的地方，依据常理均衡地补给百姓。如今四方多难，国库空虚。冀、定二州，叛乱纷起。朝廷正常的户调绢帛，都无法收上来。只有仰仗国库的调拨，如果废除盐池税，导致国库有出无入。所以废税一事必须再仔细研究，使得国库收支平衡。
粗略估算盐税收入，折成绢来计算的话，一年不少于三十万匹绢。这相当于将冀、定二州移置到京城附近了啊。如今要是废除了盐池税，就同于再失冀、定二州。臣下先前违背严明的旨意，没有先讨伐关内的贼兵，而是先径直解除河东之围，不是轻长安、急蒲坂，而是蒲坂一旦陷落，丢失了盐池，三军势必缺乏口粮，连救济的办法都没有。
如今天助大魏，这一计策（解河东之围）果然是正确的。以前孝文帝太平之年，什么都不缺少，还创设盐官而加以掌管经营，这不是要与百姓争利，而是担心由于利益冲突而导致社会动乱。何况当今高如王公之类，也只能吃白米钣，百官受空禄，田租征收六年的谷粟，以折算来年的应缴物资，这都是拿出别人的私有财产，夺取别人的辛苦劳作得来的粮食。这些原本我是不想说的，但是已然是逼不得已了。臣下已下令司监将尉仍率所属员吏，依常例收税，另外听取陛下今后的命令。”
孝昌四年（年）二月，长孙稚击败萧宝夤麾下侯终德，迫使萧宝夤投奔万俟丑奴。雍州平定后，朝廷授任长孙稚为雍州刺史。
当时胡灵太后祸乱朝堂，毒杀19岁的孝明帝元诩。北魏大军阀尔朱荣发兵声讨，进伐洛阳，同时扶植元子攸为帝，即孝庄帝。
永安元年（年）四月，长孙稚被封为上党王，不久后授任骠骑大将军、开府仪同三司，改封冯翊王，后降为冯翊郡公。
永安二年（年）十一月二十九日，升任司徒，加任侍中，兼任尚书令、大行台，仍旧镇守长安。
永安三年（年），孝庄帝不满尔朱荣专权，设计将其诛杀。尔朱氏集团起兵讨伐孝庄帝，并拥立太原太守、行并州刺史长广王元晔为主，即前废帝。
永安三年（年，建明元年）十二月，孝庄帝元子攸被废弑，尔朱世隆等人考虑到尔朱氏拥立的傀儡皇帝元晔在宗室中族属疏远，将其废除，改立元恭为帝，即节闵帝。
元恭登基后，升长孙稚为太尉公、录尚书事。因尔朱兆入洛时，将太常乐库，钟磬一并焚毁，元恭命长孙稚、祖莹重新更造，命曰大成东。
普泰元年（年）六月，高欢叛离尔朱氏集团，并于信都起兵讨伐尔朱氏集团。
次年高欢在韩陵大败尔朱兆，改立宗室元修为皇帝，即孝武帝。
韩陵之战时，“墙头草”斛斯椿见尔朱氏大败，知败局无可挽回，兼程而行先占据了河桥，截断尔朱集团退路，派长孙稚进入洛阳，向前废帝报告诛杀尔朱世隆兄弟的意图。长孙稚于神虎门启陈：“高欢的忠义、功劳都非常高显了，还请主上诛杀尔朱氏。”
孝武帝初年，长孙稚改任太傅，录尚书事。以定策功，另封开国子。长孙稚上奏请求改授给姨表哥哥廷尉卿元洪超的次子元恽。因为当初，长孙稚出生后母亲亡故，被元洪超的母亲所抚养，所以请求让爵位。孝武帝准许了他的请求。
永熙三年（年），孝武帝不满高欢专权，起兵声讨，不敌，西逃关中，投奔宇文泰。当时长孙稚出镇虎牢关，也跟随着孝武帝一同入关，进入长安。授任太师、录尚书事，封上党王。
大统元年（年），长孙稚去世。